Болезнь Альцгеймера может начинаться за десятилетия до появления первых симптомов, однако существующие методы диагностики не позволяют выявить самые ранние изменения. Международная группа ученых сделала важный шаг к решению этой проблемы, разработав технологию, способную обнаруживать токсичные белковые образования, которые до сих пор оставались практически невидимыми для современной диагностики.
Результаты исследования были опубликованы в среду, 8 июля, в научном журнале Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. Работу возглавили специалисты Медицинской школы Айкана при больнице Маунт-Синай в Нью-Йорке совместно с учеными из Университета Бар-Илан и Канады.
Что удалось обнаружить?
Исследование посвящено растворимым олигомерам амилоида-бета — небольшим токсичным белковым агрегатам, которые, по мнению ученых, запускают развитие болезни Альцгеймера задолго до появления первых признаков заболевания.
В отличие от крупных амилоидных бляшек, которые могут обнаруживаться при помощи современных ПЭТ-исследований, эти структуры практически не выявляются существующими клиническими методами. Именно поэтому они долгое время оставались одной из главных загадок в изучении болезни.
Для решения этой проблемы профессор Шай Рахимипур и его коллеги с кафедры химии Университета Бар-Илан создали семейство циклических пептидов, способных избирательно связываться именно с олигомерами амилоида-бета, практически не взаимодействуя с более крупными амилоидными бляшками.
После присоединения флуоресцентных молекул или радиоактивной меди эти соединения позволяют визуализировать токсичные белковые агрегаты в тканях мозга. В перспективе технология может стать основой нового поколения ПЭТ-препаратов для диагностики болезни Альцгеймера.
Что показал эксперимент?
В новом исследовании ученые использовали специальную модель мышей, у которых накапливаются растворимые олигомеры без образования традиционных амилоидных бляшек.
Разработанные в Университете Бар-Илан молекулярные зонды позволили обнаружить и подробно изучить эти образования. Исследование показало, что они нарушают работу митохондрий — энергетических центров нервных клеток — и ухудшают передачу сигналов между нейронами еще до появления признаков воспаления.
«Наша цель всегда заключалась в создании инструментов, способных обнаруживать именно те формы амилоида-бета, которые наиболее тесно связаны с самыми ранними стадиями болезни Альцгеймера. Это исследование показывает, что наша технология помогает раскрыть механизмы заболевания, которые долгое время оставались скрытыми, поскольку существующие диагностические методы просто не способны увидеть эти токсичные олигомеры», — заявил профессор Шай Рахимипур.
Почему это важно для лечения?
Авторы исследования отмечают, что результаты могут иметь большое значение для применения уже одобренных препаратов против амилоида, включая Lecanemab и Donanemab.
Сегодня эффективность лечения в основном оценивают по биомаркерам, отражающим наличие амилоидных бляшек. При этом токсичные олигомеры могут появляться значительно раньше и сохраняться даже после терапии. Возможность напрямую обнаруживать именно эти структуры позволит точнее оценивать развитие болезни и эффективность лечения.
По мнению исследователей, выявление олигомеров еще на бессимптомной стадии поможет раньше начинать терапию, улучшить отбор пациентов для клинических исследований и повысить точность оценки новых методов лечения.
Разработка уже приближается к клиническому применению. Команда профессора Рахимипура стала соучредителем стартапа ApexBio, который развивает платформу циклических пептидов для диагностики и лечения болезни Альцгеймера. Сейчас компания проводит расширенные доклинические исследования, готовится к первым клиническим испытаниям с участием людей и привлекает второй раунд инвестиций для ускорения разработки.
Кроме того, технология уже используется в нескольких исследовательских лабораториях Северной Америки, что, по данным Университета Бар-Илан, свидетельствует о растущем международном интересе к изучению олигомеров амилоида-бета как одного из наиболее перспективных направлений исследований болезни Альцгеймера.